Hintergrund
Pharmaunternehmen liegt es daran, Innovationen voranzutreiben, um auf diese Weise neue Arzneimittel entwickeln zu können. In den vergangenen Jahren haben sie aktiv an der Entwicklung von biologischen Produkten wie Antibiotika und therapeutischen Proteinen gearbeitet, die auf der Basis von lebenden Zellen hergestellt werden. Dieses Verfahren stellt eine Ergänzung zur konventionellen Arzneimittelherstellung dar, bei der die chemische Synthese zur Gewinnung von Wirkstoffen eingesetzt wird.
Auch Yokogawa bereichert dieses technologische Innovationsfeld mit neuen Produkten und Dienstleistungen und verleiht den Forschungs-, Entwicklungs- und Produktionstätigkeiten von Pharmaunternehmen somit einen zusätzlichen Mehrwert. In diesem Kontext ist Yokogawa derzeit mit der Entwicklung von Technologien beschäftigt, die einen stabilen und effizienten Ablauf des Zellkulturverfahrens garantieren sollen, das die Zellen erst dazu befähigt, biologische Produkte hervorzubringen. Dabei handelt es sich allem voran um Technologien, die den Zustand der Zellen in der Zellkultur sowie die Anzahl an lebenden Zellen überwachen, ebenso wie um Technologien, mit denen der Zustand der Zellen antizipiert und reguliert werden kann.
Im Rahmen des regulären Zellkulturverfahrens wird die unmittelbare Umgebung der Zellen überwacht – beispielsweise der pH-Wert des Mediums sowie die Sauerstoffkonzentration. Unter Einsatz der von Yokogawa entwickelten Überwachungstechnologie kann der Zustand von Zellen in einem Kulturtank in Echtzeit festgestellt werden. Mithilfe einer prädiktiven Regelungstechnik ist es möglich, die Änderung der zustandsbegleitenden Zellproliferation derart zu antizipieren, dass die notwendigen Nährstoffe wie erforderlich beigegeben werden können. Auf diese Weise können Zellen stets unter optimalen Bedingungen für die Erzeugung von biologischen Produkten kultiviert werden.
Das Ziel von Yokogawa ist es, Zellkultursysteme bereitzustellen, die auf seine proprietären Technologien zurückgreifen und in den unterschiedlichsten Bereichen als Bioproduktionsplattform eingesetzt werden können, sei es in Forschungs- und Entwicklungslaboren oder in Prozessanlagen.
Technologie
Zur Verwirklichung des angestrebten Konzepts einer Bioproduktionsplattform arbeitet Yokogawa derzeit an den folgenden elementaren Mess- und Regeltechniken.
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Technologie zur Messung des Zellzustands
Die Konzentration der von den Zellen aufgenommenen Nährstoffe und die Konzentration der von den Zellen extrazellulär ausgeschiedenen Metaboliten können unter Anwendung der Nahinfrarotspektroskopie (NIR-Spektroskopie) in Echtzeit gemessen werden. Da Nährstoffe und Metaboliten Licht im Nahinfrarotbereich absorbieren, kann eine in das Medium eingebrachte Messsonde anhand einer Erfassung des Absorptionsspektrums im Nahinfrarotbereich die jeweilige Konzentrationsänderung feststellen.
Zellen absorbieren Nährstoffe und metabolisieren sie anschließend, um Energie zu erzeugen. Diese Energie dient der Produktion von therapeutischen Antikörpern und Proteinen. Durch eine Überwachung des von den Zellen absorbierten Nährstoffs (Glukose) sowie des von den Zellen durch Stoffwechselaktivitäten ausgeschiedenen Metabolits (Milchsäure) kann der Zustand der Zellen in der Kultur gemessen werden.
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Zählung von lebenden Zellen
Die Anzahl an lebenden Zellen wird mithilfe einer elektrischen Impedanzmessung ermittelt. In einem Spannungsfeld vorliegende lebende Zellen rufen ein Phänomen mit dem Namen „dielektrische Relaxation“ hervor, das die elektrische Ladung innerhalb und außerhalb der Zellmembran polarisiert. Eine solche Polarisation der elektrischen Ladung findet nicht bei abgestorbenen Zellen statt, da ihre Zellmembranen bereits aufgerissen sind. Die Polarisation bewirkt, dass die Kapazität des Mediums sich proportional zur Anzahl an lebenden Zellen ändert.
Unter Berücksichtigung dieser Besonderheit kann die Anzahl an lebenden Zellen demnach gezählt werden, indem die Kapazitätsänderung des Mediums unter Verwendung einer in das Medium eingebrachten Messsonde gemessen wird.
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Technologie zur Vorhersage und Regulierung des Zellstoffwechsels
Durch eine Modellierung der Zellbewegung mithilfe von mathematischen Gleichungen kann der Stoffwechselzustand von Zellen antizipiert werden. Außerdem können die Zellen in einem für sie geeigneten Kultivierungsumfeld derart reguliert werden, dass sie die gewünschten therapeutischen Produkte hervorbringen. Änderungen des Stoffwechselzustands schlagen sich in Änderungen des Wachstumstempos und des Nährstoffverbrauchs von Zellen nieder. Zellwachstumstempo und Nährstoffverbrauch werden durch Anfertigung eines mathematischen Modells des Zellstoffwechsels geschätzt und antizipiert. In ein solches Modell fließen Echtzeitmessdaten für die Anzahl an lebenden Zellen sowie die Nährstoff- und Metabolitenkonzentration ein. Infolge dessen ist es möglich, einen optimalen Zellzustand aufrechtzuerhalten, indem das Kultivierungsumfeld ausgehend von dieser Prognose reguliert wird.
Vision für die Zukunft
Yokogawa verfolgt das Ziel, über die Grenzen der pharmazeutischen Industrie hinauszugehen und eine Vielzahl von Branchen mit einer zellkulturbasierten Bioproduktionsplattform zu bereichern.
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Stabile und effiziente Produktion von biologischen Produkten
Yokogawa trägt dazu bei, die Produkterträge ebenso wie die Qualitätsstabilität des Zellkulturverfahrens zu steigern, mit dem biologische Produkte hervorgebracht werden. Des Weiteren wird für die Produktion von biologischen Produkten bereits seit einigen Jahren die Entwicklung eines neuartigen Produktionsverfahrens antizipiert, mit dem die Kultivierung fortlaufend über einen langen Zeitraum erfolgt. Für solch eine andauernde Kultivierung ist es unabdingbar, den Zustand der Zellen fortlaufend zu überwachen und stabil zu halten. Yokogawa ist überzeugt, dass seine in Eigenleistung entwickelte In-Line-Messtechnik sowie seine Technologien zur Vorhersage und Regulierung des Zellstoffwechsels sich in diesem Kontext als wirksame Hilfsmittel erweisen werden.
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Entwicklung hin zu Produktionsanlagen mit verschiedenen industriellen Organismen
In den verschiedensten Industrien erfolgt die Herstellung von Stoffen und Substanzen mit hohem Mehrwert neuerdings zunehmend auf Basis von lebenden Organismen (Mikroben oder Zellen). Beispielsweise basiert die Erzeugung von Alkohol in der Energiewirtschaft auf Biomaterialien. In der Lebensmittelindustrie ist dagegen die Entwicklung neuer Bakterienstämme betroffen, während in der Grundstoffindustrie in diesem Kontext die Herstellung von leichten und hoch steifen Materialien gemeint ist. In allen genannten Fällen kommen für gewöhnlich eine mikrobielle Fermentation sowie Zellkulturverfahren zum Einsatz. Yokogawa möchte durch eine Anwendung dieser Technologien auf ähnliche Produkte zu einer Weiterentwicklung der Industrie beitragen. Darüber hinaus ist das Unternehmen bestrebt, neue Produktionssysteme zu entwickeln, bei denen Mikroben oder Zellen als Mikroanlagen fungieren.
